Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键十分困难年度回顾

风湿病病职业教育领域极其重要的发展年度回顾为我们重现了在过去的 2018 年中都所取得的极其重要的发展，在这些文章中都，该职业教育领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项极其重要的发展，概要了它们的临床冲击，以及对当前和未来数据分析的冲击。

该年度回顾在线发表于风湿病职业教育领域权威医学期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击因子 IF：15.661）上，小编将带您驻足风湿病病职业教育领域前沿的发展的精彩内容。

1-病症的预防和病人

2018 年，病症高烧的病人取得了重大的发展，出新现了一种原先由护士主导者的不增高血浆钠的行政步骤，并有证据表明别嘌呤衍生物也许比非布司他具有格外好的心腹腔安全性。

极其重要的发展：

以护士为主导者的医护可以提高病症病患的治果，而且具有形同本效益 1

非布司他在病症和心腹腔性疾病病患中都应谨慎采用 2

IL-1β胺马修唑可以预防病症高烧而不改变血浆钠素质 3

病症的行政建议

注册号

推荐意见

1

医疗保健执法人员均需提供医疗保健无关反馈，做好病患职业教育工作

医疗保健执法人员采用风湿病病学会血浆钠建议进行时顺利完形同病人，进而提供合理的病症行政

解决病患对性疾病的看法，并向他们提供有关病症的特殊性、原因、关联、后果和病人方案的反馈

2

评核病症的严重以往和并发症

病症的严重以往可以通过病症大石的不存在或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、糖尿病、慢性肾脏性疾病、心腹腔性疾病、肥胖等共病应进行时筛查和适当病人

3

设定血浆钠浓度的目标

一般病患 6u2009mg/dl

病症大石病症、侵蚀性病症病患 5 mg/dl

4

开始不降钠病人

根据不存在的并发症选择不增高钠病人和起始病人的药物

采用别嘌呤衍生物作为一线病人

非布司他病人同时不存在心腹腔性疾病的病患均需要谨慎

必均需病患对也许在开始不增高钠病人期间频繁时有发生的病症高烧有预防措施，有预防病症高烧的先发制人

5

追踪血浆钠和硫酸铜钠病人以达到目标

每月追踪血浆钠，直到达到目标

频繁的随访病患也许格外进一步坚持病人

必均需不降钠病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-巨噬细胞巨噬细胞内是 RA 潜在的靶向病人间接地

长期以来巨噬细胞巨噬细胞内一直是生若无学的前沿，但在过去的十年中都，我们逐渐认识到巨噬细胞生若无能量学在平衡免疫巨噬细胞功能方面的重要性。2018 年的组态数据分析之前强调巨噬细胞巨噬细胞内是类风湿病病症的潜在病人靶点。

如何通过新陈巨噬细胞内来介导炎症的呢？下面我们来看类风湿病病症 (RA) 中都巨噬细胞巨噬细胞内平衡颗粒和免疫巨噬细胞的炎症过程，如下图所示。己糖激酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 介导 RA 关节形同造血十分相似滑膜巨噬细胞的波及性。通过焦磷酸介导 GPR91 吸收的焦磷酸抑制表皮巨噬细胞的腹腔转化形同，通过低氧抑制因子 1α(HIF1α) 平衡腹腔表皮酪氨酸 (VEGF) 转化形同。造血巨噬巨噬细胞中都灭活糖原还原酶激酶 3β(GSK3β) 造形同了糖酵解和锌激酶增大，活性氧转化形同增大，巨噬细胞内去极化增大，巨噬细胞内无关膜的形形同。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要的发展：

形同造血十分相似滑膜巨噬细胞超糖酵解，强调大量己糖激酶 2 (hexokinase 2, HK2)，介导其波及表型；抑制 HK2 是一种原先病人策略 1

通过焦磷酸介导 GPR91 所含的焦磷酸抑制表皮巨噬细胞的腹腔转化形同表型，通过低氧抑制因子 1α介导腹腔表皮酪氨酸分泌，造形同了迁移、波及和腹腔孕育增大 2

在类风湿病性病症和冠状动脉性疾病中都，糖原还原酶激酶 3β间接地介导也就是说内质网到巨噬细胞内转运钙，巨噬巨噬细胞的巨噬细胞内社区活动增大 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病组态中都有机若无组的抑制作用

近期红斑狼疮（SLE）是多器官自身免疫性疾病的彰显，它是由宿主防御间接地的所致活化和对最基本的生命都由部分的免疫辨认招致。在 2018 年，消化道免疫和候选病原体的失调扩张形同为 SLE 得病组态中都最前沿的极其重要的发展。

极其重要的发展：

在狼疮易感小鼠和近期红斑狼疮 (SLE) 病患亚群中都，病原体从小肠转移到骨髓，也许驱动干扰素无关等位基因的强调和自身免疫的消除 1

对核糖体 Ro60 的原始菌株共栖相合若无进行时免疫叫停，可使易感形态消除生理自身免疫和性疾病无关的自身免疫 2

与湿综合征病患相似，SLE 病患消化道菌群社会性受限；相较之下，这第二组病患的黏膜菌群都由有不大差别 3

下面是也许招致 SLE 得病的免疫生若无组态右图：在卫生人群中都，消化道威慑完好，由多种若无种都由的消化道菌群处于动态平衡状态。时有发生明显的近期红斑狼疮 (SLE) 也许与消化道菌群社会性受限和消化道威慑受损有关，从而造形同了许多不同的菌群无关的免疫失调。菌株转移到引流淋巴结和骨髓可造形同了吡啶烃介导 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 无关等位基因的强调增大以及自身免疫的消除。早期消化道定植形形同 B 巨噬细胞库，并且格外进一步有机若无群若无种的平衡和对涉及自身免疫得病中间体的人类自身外用原的菌株直向相合若无的诱发。暴露于菌株直系相合若无可以引致自身免疫（例如核糖核蛋白 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻占天然 Wnt 胺来优化病人

Wnt 波形传导间接地是以外运用于骨质疏松症的还原巨噬细胞内麻醉药的目标。2018 年的数据分析揭示了格外多关于不可逆控制 Wnt 无关波形传导的反馈，包括天然 Wnt 抑制组态和原先还原巨噬细胞内波形通路，可以用来抛开当前病人带给的单打独斗。

极其重要的发展：

不可逆 Wnt 胺在骨中都的大幅提高，这也许是外用硬化蛋白麻醉药的还原巨噬细胞内抑制作用的应用软件期原因，也也许是外用 Dickkopf 无关蛋白 1 麻醉药的有限清热的原因 1-2

Wnt1 波形通路也许是一种原先低密度脂蛋白介导无关蛋白 5 (LRP5) 独立的还原巨噬细胞内间接地 3

以前显然管状一锌氮衍生物-1-戊衍生物是偶联因子，现在也许是外用吸收病人的靶点 4

针对经典 Wnt 波形传导的麻醉药带给的单打独斗有很多：针对低密度脂蛋白介导无关蛋白 5 (LRP5) 介导的 Wnt 波形转导 (Wnt/LRP5 波形转导) 的外用硬化剂病人的初始药物虽然是还原巨噬细胞内的，短时间内引致天然 Wnt 胺的大幅提高，并在先前相同药物的病人中都被微小。随着时间的推移，这种大幅提高抑制了病人的还原巨噬细胞内抑制作用，造形同了「病人应用软件」。2018 年确定了包含 Wnt 波形转导和管状一锌氮衍生物-1-戊衍生物波形间接地在内的还原（或半还原）波形间接地。这些间接地是否受到天然 Wnt 胺大幅提高的限制唯不清楚。攻占 Wnt 胺大幅提高的其他步骤是抑制多种胺或引入无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝氨酸 JAK 胺时期的到来

Janus 激酶（JAK）胺（jakinibs）通过大量巨噬细胞因子靶向下游波形传导，可合理病人自身免疫性性疾病和风湿病性性疾病。现在之前生产出新原先 JAK 胺，可以丝氨酸抑制形态 JAK 巨噬细胞间接地，拥有格外窄巨噬细胞因子序，但这些胺与现有药若无相较如何？

极其重要的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝氨酸胺，在银屑病病症的病人中都显著，且并未意想不到的安全性问题 1

非甾体类外用炎药无效的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期化疗证明丝氨酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的合理性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇